BESPONSA 1 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 1 mg

BESPONSA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire. Les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, avec chromosome Philadelphie positif (Ph⁺) doivent avoir subi un échec de traitement avec au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase (ITK).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Patients présentant des antécédents de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS) sévère ou évolutive confirmée.
• Patients présentant une maladie hépatique évolutive grave (par ex., cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hépatotoxicité, y compris MVO/SOS

Une hépatotoxicité, notamment une MVO hépatique/SOS sévère, menaçant le pronostic vital, et parfois d'issue fatale, a été rapportée chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par BESPONSA (voir rubrique Effets indésirables). BESPONSA a significativement augmenté le risque de MVO/SOS, le rendant supérieur à celui des schémas de chimiothérapie standard dans cette population de patients. Ce risque était plus prononcé chez les patients ayant bénéficié ultérieurement d'une

GCSH.

Dans les sous-groupes suivants, la fréquence de MVO/SOS rapportée après une GCSH était ≥ 50 % :

• Patients ayant reçu un schéma de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants ;
• Patients âgés de 65 ans ou plus ;
• Patients présentant un taux de bilirubine sérique ≥ LSN avant une GCSH.

L'utilisation de schémas de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants doit être évitée. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué attentivement avant l'administration de BESPONSA à des patients pour lesquels une future utilisation de schémas de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants semble probablement inévitable.

Pour les patients dont le taux de bilirubine sérique est ≥ LSN avant la GCSH, le rapport bénéfice/risque doit être évalué attentivement au préalable d'une GCSH post-traitement par BESPONSA. Si ces patients doivent bénéficier d'une GCSH, les signes et symptômes d'une MVO/SOS doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

D'autres facteurs intrinsèques au patient et susceptibles d'être associés à une majoration du risque de MVO/SOS après une GCSH : une GCSH antérieure, un âge ≥ 55 ans, des antécédents de maladie hépatique et/ou d'hépatite survenue avant l'instauration du traitement, l'administration d'un traitement de rattrapage ultérieur, et un plus grand nombre de cycles de traitement.

Une considération approfondie est recommandée avant l'administration de BESPONSA à des patients ayant bénéficié d'une GCSH auparavant. Aucun des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et traités par BESPONSA au cours des études cliniques n'avait bénéficié d'une GCSH au cours des 4 mois précédents.

Les patients présentant des antécédents de maladie hépatique doivent faire l'objet d'évaluations rigoureuses (par ex., échographie, dépistage des hépatites virales) avant l'instauration du traitement par BESPONSA et ce, afin d'exclure toute maladie hépatique évolutive grave (voir rubrique Contre-indications).

En raison du risque de MVO/SOS, pour les patients éligibles à une GCSH, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles ; un troisième cycle peut être envisagé pour les patients n'obtenant pas une RC ou une RCh, et n'atteignant pas une négativité de la MRD après 2 cycles (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les signes ou symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement surveillés chez tous les patients, en particulier après une GCSH. Les signes évocateurs peuvent être une élévation de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant s'avérer douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite. La surveillance exclusive de la bilirubine totale ne permet pas d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés chez tous les patients, notamment l'ALAT, l'ASAT, la bilirubine totale et les phosphatases alcalines, avant et après l'administration de chaque dose de BESPONSA. Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance fréquente des tests de la fonction hépatique et de survenue de tout signe ou symptôme clinique d'hépatotoxicité. Pour les patients devant bénéficier d'une GCSH, les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés attentivement au cours du premier mois suivant la GCSH, puis moins fréquemment par la suite, selon les pratiques médicales en vigueur. L'élévation des paramètres de la fonction hépatique peut nécessiter l'interruption des administrations, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif du traitement par BESPONSA (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'une MVO/SOS (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de survenue d'une MVO/SOS sévère, le patient doit être pris en charge selon les pratiques médicales en vigueur.

Myélosuppression/cytopénies

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, une neutropénie, une thrombopénie, une anémie, une leucopénie, une neutropénie fébrile, une lymphopénie et une pancytopénie, dont certaines menaçant le pronostic vital, ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des complications associées à une neutropénie et une thrombopénie (y compris infections et événements de saignement/hémorragiques, respectivement) ont été rapportées dans certains cas (voir rubrique Effets indésirables).

Avant d'effectuer l'administration de chaque dose de BESPONSA, une numération formule sanguine doit être réalisée et tout signe ou symptôme d'infection au cours du traitement et après une GCSH (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), de saignement/hémorragie et tout autre effet de myélosuppression doit être surveillé au cours du traitement. Des anti-infectieux prophylactiques doivent être administrés et des tests de surveillance doivent être effectués, de façon appropriée, pendant et après le traitement.

La prise en charge d'une infection sévère, de saignements/hémorragies et d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie, peut nécessiter le recours à une interruption des administrations, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions liées à la perfusion

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des réactions liées à la perfusion ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables).

Avant l'administration du traitement, une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antipyrétiques et d'antihistaminiques est recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant la perfusion et pendant encore 1 heure à minima après la fin de celle-ci en vue de détecter la survenue éventuelle de réactions liées à la perfusion, y compris de symptômes tels que : hypotension, bouffées de chaleur ou problèmes respiratoires. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, une interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques doivent être envisagées (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital, le traitement doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un SLT, pouvant menacer le pronostic vital ou être d'issue fatale, a été rapporté (voir rubrique Effets indésirables).

Pour les patients ayant une masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d'acide urique et une bonne hydratation sont recommandées avant l'administration du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être surveillés pour la survenue de signes ou symptômes de SLT et pris en charge selon les pratiques médicales en vigueur.

Allongement de l'intervalle QT

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un allongement de l'intervalle QT a été observé (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

BESPONSA doit être instauré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de, ou des prédispositions d'allongement de l'intervalle QT, et prenant des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ainsi que chez les patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et une mesure des électrolytes doivent être réalisés avant de débuter le traitement et une surveillance doit être effectuée régulièrement au cours du traitement (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Amylase et lipase augmentées

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, des augmentations du taux d'amylase et de lipase ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour les augmentations de l'amylase et de la lipase. Toute maladie hépatobiliaire éventuelle doit être évaluée et prise en charge, selon les pratiques médicales en vigueur.

Immunisations

L'innocuité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants pendant ou après un traitement par BESPONSA n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pour une période d'au moins 2 semaines précédant le début du traitement par

BESPONSA, pendant le traitement et jusqu'à la récupération des lymphocytes B après le dernier cycle de traitement.

Excipients

Quantité de sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) pour 1 mg d'inotuzumab ozogamicine, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut être préparé ultérieurement en vue d'une administration, dilué avec des solutions contenant du sodium (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Précautions particulières d’élimination et de manipulation) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été les suivants : thrombopénie (51 %), neutropénie (49 %), infection (48 %), anémie (36 %), leucopénie (35 %), fatigue (35 %), hémorragie (33 %), pyrexie (32 %), nausées (31 %), céphalées (28 %), neutropénie fébrile (26 %), augmentation des transaminases (26 %), douleurs abdominales (23 %), augmentation de la gammaglutamyltransférase (21 %) et hyperbilirubinémie (21 %).

Chez les patients ayant reçu BESPONSA, les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été les suivants : infection (23 %), neutropénie fébrile (11 %), hémorragie (5 %), douleurs abdominales (3 %), pyrexie (3 %), MVO/SOS (2 %) et fatigue (2 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau 5 présente les effets indésirables rapportés chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant reçu BESPONSA.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5. Effets indésirables rapportés chez les patients présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire et ayant reçu BESPONSA

Les effets indésirables comprenaient les événements apparus sous traitement, toutes causes confondues, ayant débuté au Jour 1 du Cycle 1 ou après celui-ci, dans un intervalle de 42 jours suivant l'administration de la dose finale de BESPONSA, mais étant survenu avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux (y compris une GCSH).

Les termes préférentiels ont été tirés du Dictionnaire médical pour les activités réglementaires (MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities) (version 19.1).

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; MVO/SOS : maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale ; ECG = électrocardiogramme ; GGT = gammaglutamyltransférase ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques.

^a L'infection inclut également d'autres types d'infection (11 %). Remarque : les patients peuvent avoir eu > 1 type d'infection. ^b La pancytopénie inclut les termes préférentiels rapportés suivants : insuffisance de la moelle osseuse, aplasie de la moelle osseuse fébrile et pancytopénie.

^c L'hémorragie inclut également d'autres types d'hémorragie (17 %). Remarque : les patients peuvent avoir eu > 1 type d'hémorragie. ^d La MVO/SOS inclut 1 patient supplémentaire présentant une MVO étant survenue au Jour 56, sans GCSH intermédiaire. Une MVO/SOS a également été rapportée chez 18 patients après une GCSH.

Description de certains effets indésirables

Hépatotoxicité, y compris MVO/SOS

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), une MVO/SOS a été rapportée chez 23 (14 %) patients comprenant 5 (3 %) patients au cours du traitement à l'étude ou lors du suivi sans GCSH. Parmi les 79 patients ayant bénéficié d'une GCSH ultérieure (8 d'entre eux ayant reçu un traitement de rattrapage complémentaire après le traitement par BESPONSA avant de bénéficier d'une GCSH), une MVO/SOS a été rapportée chez 18 (23 %) d'entre eux. Cinq des 18 événements de MVO/SOS survenus après la GCSH se sont avérés mortels (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Une MVO/SOS a été rapportée jusqu'à 56 jours après la dose finale d'inotuzumab ozogamicine sans

GCSH Le délai médian de survenue d'une MVO/SOS après une GCSH était de 15 jours (intervalle : 3 - 57 jours). Sur les 5 patients ayant présenté une MVO/SOS au cours du traitement par l'inotuzumab ozogamicine mais sans GCSH, 2 patients avaient également bénéficié d'une GCSH avant de débuter le traitement par BESPONSA.

Parmi les patients ayant bénéficié d'une GCSH après le traitement par BESPONSA, une MVO/SOS a été rapportée chez 5 des 11 patients (46 %) ayant bénéficié d'une GCSH aussi bien avant qu'après le traitement par BESPONSA et 13 des 68 patients (19 %) n'ayant bénéficié d'une GCSH qu'après le traitement par BESPONSA.

En ce qui concerne les autres facteurs de risque, une MVO/SOS a été rapportée chez 6 des 11 patients (55 %) ayant reçu un schéma de conditionnement pour une GCSH contenant 2 agents alkylants et 9 des 53 patients (17 %) ayant reçu un schéma de conditionnement pour une GCSH contenant 1 agent alkylant, 7des 17 patients (41 %) étant âgés de 55 ans ou plus et 11 des 62 patients (18 %) étant âgés de moins de 55 ans, et 7des12 patients (58 %) présentant un taux de bilirubine sérique ≥ LSN avant la GCSH et chez 11/67 (16 %) patients présentant un taux de bilirubine sérique < LSN avant la GCSH.

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases ont été rapportées chez 35 (21 %) et 43 (26 %) patients, respectivement. Une hyperbilirubinémie de grade ≥ 3 et une augmentation des transaminases ont été rapportées chez respectivement 9 (6 %) et 11 (7 %) patients. Le délai médian de survenue d'une hyperbilirubinémie et d'une augmentation des transaminases était respectivement de 73 jours et de 29 jours.

Pour la prise en charge clinique de l'hépatotoxicité, y compris la MVO/SOS, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Myélosuppression/cytopénies

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), une thrombopénie et une neutropénie ont été rapportées chez 83 (51 %) et 81 (49 %) patients, respectivement. Une thrombopénie de grade 3 et une neutropénie ont été rapportées chez 23 (14 %) et 33 (20 %) patients, respectivement. Une thrombopénie de grade 4 et une neutropénie ont été rapportées chez 46 (28 %) et 45 (27 %) patients, respectivement. Une neutropénie fébrile, pouvant menacer le pronostic vital, a été rapportée chez 43 (26 %) patients.

Pour la prise en charge clinique d'une myélosuppression/cytopénies, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Infections

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), des infections, notamment des infections graves, dont certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 (48 %) patients. Les fréquences de manifestation d'infections spécifiques étaient : septicémie et bactériémie (17 %), infection des voies respiratoires inférieures (12 %), infection des voies respiratoires supérieures (12 %), infection fongique (9 %), infection virale (7 %), infection gastro-intestinale (4 %), infection cutanée (4 %), et infection bactérienne (1 %). Des infections fatales, comprenant pneumonie, sepsis neutropénique, septicémie, choc septique et sepsis à Pseudomonas, ont été rapportées chez 8 (5 %) patients.

Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Saignements/hémorragies

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), des événements de saignement/hémorragiques d'intensité légère pour la plupart ont été rapportés chez 54 (33 %) patients. Les fréquences de manifestations d'événements de saignement/hémorragiques spécifiques étaient : épistaxis (15 %), hémorragie gastro-intestinale haute (6 %), hémorragie gastro-intestinale basse (4 %), et hémorragie du système nerveux central (SNC) (1 %). Des événements de saignement/hémorragiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 8/164 (5 %) patients. Un événement de saignement/hémorragique de grade 5 (hémorragie intra-abdominale) a été rapporté.

Pour la prise en charge clinique des événements de saignement/hémorragiques, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Réactions liées à la perfusion

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 17 (10 %) patients. Tous les événements présentaient une sévérité de grade ≤ 2. Les réactions liées à la perfusion sont généralement survenues au cours du Cycle 1 et peu après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et se sont résolues spontanément ou à l'aide d'une prise en charge médicale.

Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), un SLT, susceptible de menacer le pronostic vital ou d'issue fatale, a été rapporté chez 4/164 (2 %) patients. Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 (2 %) patients. Un SLT est généralement survenu peu après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et s'est résolu à l'aide d'une prise en charge médicale.

Pour la prise en charge clinique d'un SLT, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Allongement de l'intervalle QT

Au cours de l'étude clinique pivot (N = 164), des augmentations maximales de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTcF) ≥ 30 msec et ≥ 60 msec par rapport aux valeurs initiales ont été mesurées respectivement chez 30/162 (19 %) et 4/162 (3 %) patients. Une augmentation de l'intervalle QTcF de > 450 msec ont été observées chez 26/162 (16 %) patients. Aucun patient n'a présenté une augmentation des intervalles QTcF > 500 msec. Un allongement de l'intervalle QT de grade 2 a été rapporté chez 2/164 (1 %) patients. Aucun allongement de l'intervalle QT de grade ≥ 3 et aucun épisode de torsades de pointes n'a été rapporté.

Pour davantage d'informations sur la surveillance régulière de l'ECG et des taux d'électrolytes, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Augmentation de l'amylase et de la lipase

Au cours de l'étude pivot (N = 164), des augmentations de l'amylase et de la lipase ont été rapportées chez, respectivement, 8 (5 %) et 15 (9 %) patients. Des augmentations de l'amylase et de la lipase de grade ≥ 3 ont été rapportées chez, respectivement, 3 (2 %) et 7 (4 %) patients.

Pour davantage d'informations sur la surveillance régulière de l'amylase et la lipase augmentées, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Immunogénicité

Lors des études cliniques menées avec l'inotuzumab ozogamicine chez les patients adultes présentant une LAL en rechute ou réfractaire, 7/236 (3 %) patients ont obtenu un résultat positif au dépistage d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine (AAM). Aucun patient n'a obtenu un résultat positif au test de dépistage d'AAM neutralisants. Chez les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage d'AAM, aucun effet n'a été observé sur la clairance de BESPONSA d'après une analyse pharmacocinétique de population. Le nombre de patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage d'AAM était trop faible pour permettre d'évaluer l'impact des AAM sur l'efficacité et la sécurité.

Lors de l'étude clinique ITCC-059 menée avec l'inotuzumab ozogamicine chez des patients pédiatriques présentant une LAL en rechute ou réfractaire (N = 51), l'incidence des AAM contre l'inotuzumab ozogamicine était de 0 %.

Population pédiatrique

BESPONSA a été évalué chez 53 patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an et < 18 ans présentant une LAL à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire lors de l'étude ITCC-059 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) lors de l'étude pédiatrique ITCC-059 étaient la thrombopénie (60 %), la pyrexie (52 %), l'anémie (48 %), les vomissements (48 %), la neutropénie (44 %), l'infection (44 %), l'hémorragie (40 %), la neutropénie fébrile (32 %), les nausées (32 %), les douleurs abdominales (32 %) dans la cohorte de phase I et la pyrexie (46 %), la thrombopénie (43 %), l'anémie (43 %), les vomissements (43 %), la neutropénie (36 %), la leucopénie (36 %), les nausées (32 %), l'infection (32 %), l'augmentation des transaminases (32 %) et l'hémorragie (32 %) dans la cohorte de phase II.

Dans la cohorte de phase I, 2/25 (8,0 %) patients ont présenté une MVO (aucun n'a reçu de greffe) et

6/28 (21,4 %) patients dans la cohorte de phase II ont présenté une MVO, avec un taux de MVO postGCSH de 5/18 (27,8 % [IC à 95 % : 9,69 - 53,48]). Dans la cohorte de phase I, 8/25 patients (32 %) et 18/28 (64 %) patients dans la cohorte de phase II ont reçu une GCSH en suivi de traitement. Le taux de mortalité sans rechute après GCSH était de 2/8 (25 %) et 5/18 (28 %) dans la cohorte de phase I et la cohorte de phase II, respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Avant chaque injection :

- Surveillance de la NFS et des plaquettes.

Avant l'initiation du traitement et après chaque dose administrée :

- Recherche des signes et/ou symptômes évoquant une hépatotoxicité.

- Surveillance des paramètres de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine totale, phosphatase alcaline).

Pendant toute la durée du traitement :

- Recherche des signes et symptômes d'infection, de saignement/d'hémorragie ou tout autre signe de myélosuppression.

- Recherche des signes évoquant une réaction liée à la perfusion jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par

BESPONSA.

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par BESPONSA et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dose finale. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BESPONSA et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dose finale.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BESPONSA chez les femmes enceintes. Au vu des études pré-cliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine est susceptible d'induire des effets délétères sur l'embryon et le fœtus s'il est administré chez une femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

BESPONSA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes enceintes, ou les patientes débutant une grossesse au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine, ou les patients de sexe masculin recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte, doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'y a pas de données sur la présence d'inotuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité, ou sur les effets sur la production de lait. En raison de l'éventuelle survenue d'effets indésirables chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par BESPONSA et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dose finale (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Fertilité

D'après les études pré-cliniques, le traitement par l'inotuzumab ozogamicine peut entraîner une altération de la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes doivent se renseigner au sujet de la préservation de la fertilité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

D'après les données in vitro, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicine avec des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des enzymes métabolisant l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au N-acétylgamma-calichéamicine diméthylhydrazide. En outre, il est peu probable que l'inotuzumab ozogamicine et le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide altèrent l'exposition des substrats des enzymes CYP et il est peu probable que le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide altère l'exposition des substrats des enzymes UGT ou des transporteurs majeurs.

Chez les patients traités par inotuzumab ozogamicine, un allongement de l'intervalle QT a été observé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inotuzumab ozogamicine avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou pour induire des torsades de pointes doit être envisagée avec prudence. En cas d'associations de tels médicaments, l'intervalle QT doit être surveillé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

BESPONSA doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de thérapies anticancéreuses et dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles.

Lorsque l'utilisation de BESPONSA est envisagée comme traitement de la LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, il est nécessaire de valider l'expression initiale positive du CD22 > 0 % à l'aide d'un test validé et sensible avant d'instaurer le traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pour les patients présentant des lymphoblastes circulants, une cytoréduction associant hydroxyurée, stéroïdes et/ou vincristine permettant d'atteindre une numération des blastes périphériques ≤ 10 000/mm³ est recommandée avant l'administration de la première dose.

Avant l'administration du traitement, une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antipyrétiques et d'antihistaminiques est recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pour les patients ayant une masse tumorale importante, une prémédication visant à réduire les taux d'acide urique et une hydratation adéquate sont recommandées avant l'administration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pendant la perfusion et pendant encore, à minima, 1 heure après la fin de celle-ci, afin de détecter tous symptômes de réactions liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie

L'administration de BESPONSA doit être effectuée par cycles de 3 à 4 semaines.

Pour les patients éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), la durée de traitement recommandée est de 2 cycles. Un troisième cycle peut être envisagé pour les patients n'obtenant ni une rémission complète (RC) ni une rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) avec une négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) après 2 cycles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour les patients non éligibles à une GCSH, 6 cycles au maximum, peuvent être administrés. Tout patient n'obtenant pas de RC/RCh au cours de 3 cycles doit interrompre le traitement.

Le tableau 1 présente les schémas posologiques recommandés.

Pour le premier cycle, la dose totale recommandée de BESPONSA est de 1,8 mg/m² par cycle pour tous les patients, administrée en 3 doses fractionnées les jours J1 (0,8 mg/m²), J8 (0,5 mg/m²) et J15 (0,5 mg/m²). Le Cycle 1 s'étend sur 3 semaines mais cette durée peut être étendue à 4 semaines si le patient obtient une RC ou une RCh, et/ou pour permettre la résolution de la toxicité.

Pour les cycles suivants, la dose totale recommandée de BESPONSA est de 1,5 mg/m² par cycle, administrée en 3 doses fractionnées les jours J1 (0,5 mg/m²), J8 (0,5 mg/m²) et J15 (0,5 mg/m²) pour les patients obtenant une RC/RCh ; ou de 1,8 mg/m² par cycle, administrée en 3 doses fractionnées aux jours J1 (0,8 mg/m²), J8 (0,5 mg/m²) et J15 (0,5 mg/m²) pour les patients n'obtenant pas une RC/RCh. Les cycles suivants durent 4 semaines.

Tableau 1. Schéma posologique pour le Cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement

Abréviations : NAN = numération absolue des neutrophiles ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle. ^a +/- 2 jours (respecter un intervalle d'au moins 6 jours entre les doses).

^b  Pour les patients obtenant une RC/RCh, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité, la durée du cycle peut être étendue jusqu'à 28 jours (c.-à-d., un intervalle sans traitement de 7 jours débutant le Jour 21).

^c  La RC est définie comme < 5 % de blastes médullaires et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, la récupération complète des numérations sanguines périphériques (plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l et NAN ≥ 1 × 10⁹/l) et la résolution de toutes les atteintes extramédullaires.

^d  La RCh est définie comme < 5 % de blastes médullaires et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, la récupération incomplète des numérations sanguines périphériques (plaquettes < 100 × 10⁹/l et/ou NAN < 1 × 10⁹/l) et la résolution de toutes les atteintes extramédullaires.

^e  Intervalle sans traitement de 7 jours débutant le Jour 21.

Adaptations posologiques

Une adaptation posologique de BESPONSA peut être requise en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre l'administration de la dose et/ou de réduire la posologie, ou d'arrêter définitivement le traitement par BESPONSA (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Si la dose est réduite en raison d'une toxicité liée au traitement par BESPONSA, elle ne doit pas être augmentée à nouveau.

Le tableau 2 et le tableau 3 présentent les recommandations d'adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement. En cas de neutropénie ou de thrombopénie, il n'est pas nécessaire d'interrompre l'administration des doses de BESPONSA au cours d'un cycle de traitement (c.-à-d., Jours 8 et/ou 15). Cependant, en cas de toxicités non hématologiques, il est recommandé d'interrompre l'administration du traitement au cours d'un cycle.

Tableau 2. Adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques au début d'un cycle de traitement (Jour 1)

Abréviation : NAN = numération absolue des neutrophiles^a La numération plaquettaire utilisée pour l'administration doit être indépendante de celle utilisée pour la transfusion sanguine.

Tableau 3. Adaptations posologiques en cas de toxicités non hématologiques à tout moment au cours du traitement

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale ; MVO/SOS = maladie veino-occlusive/syndrome d'obstruction sinusoïdale.

^a Grade de sévérité selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0.

Le tableau 4 présente les recommandations relatives aux adaptations posologiques en fonction de la durée d'interruption des administrations due à une toxicité.

Tableau 4. Adaptations posologiques en fonction de la durée d'interruption des administrations due à une toxicité

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) et des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/d'alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les informations de sécurité disponibles chez les patients présentant un taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN et des taux d'ASAT/ALAT > 2,5 × LSN avant l'administration du traitement sont limitées. Interrompre l'administration du traitement jusqu'à récupération d'un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et d'un taux d'ASAT/ALAT ≤ 2,5 × LSN avant chaque dose, excepté en cas de maladie de Gilbert ou d'hémolyse. Arrêter définitivement le traitement si le taux de bilirubine totale n'est pas rétabli à ≤ 1,5 × LSN ou si le taux d'ASAT/ALAT n'est pas rétabli à ≤ 2,5 × LSN (voir tableau 3 et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [Cl_Cr] 60 - 89 ml/min, 30 - 59 ml/min ou 15 - 29 ml/min, respectivement) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de BESPONSA n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de BESPONSA chez les enfants âgés de 0 à < 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

BESPONSA est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée en 1 heure.

BESPONSA ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

BESPONSA doit être reconstitué puis dilué avant l'administration. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de BESPONSA avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 5 ans.

Solution reconstituée

BESPONSA ne contient aucun conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée pendant 4 heures au maximum au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

Solution diluée

La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être ≤ 8 heures, avec ≤ 4 heures entre la reconstitution et la dilution. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution et la dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Lors des études cliniques chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, les doses uniques et multiples maximales d'inotuzumab ozogamicine étaient de 0,8 mg/m² et de 1,8 mg/m², respectivement, par cycle, administrées en 3 doses fractionnées aux Jours J1 (0,8 mg/m²),

J8 (0,5 mg/m²) et J15 (0,5 mg/m²) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Un surdosage peut entraîner la survenue d'effets indésirables cohérents avec les effets observés à la dose thérapeutique recommandée (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de surdosage, la perfusion doit être temporairement interrompue, et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter toute toxicité hépatique ou hématologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Après la résolution des toxicités, une reprise du traitement par BESPONSA à la dose thérapeutique appropriée doit être envisagée.

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs du CD22 (Clusters de Différenciation 22), Code ATC : L01FB01.

Mécanisme d'action

L'inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD22 qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. L'inotuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G soustype 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD22. La petite molécule, la N-acétylgamma-calichéamicine, est un produit cytotoxique.

La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison dissociable par un acide. Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de BESPONSA est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gammacalichéamicine diméthylhydrazide par le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide cause des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques dans le cadre de l'Étude 1 portant sur la LAL

La sécurité et l'efficacité de BESPONSA chez les patients présentant une LAL, d'expression positive du CD22, en rechute ou réfractaire ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, multinationale, en ouvert (Étude 1) dans laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir BESPONSA (N = 164 [164 traitements reçus]) ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur(N = 162 [143 traitements reçus]), plus précisément fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF (FLAG) (N = 102 [93 traitements reçus]), mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 traitements reçus]) ou cytarabine à doses élevées (HIDAC) (N = 22 [17 traitements reçus]).

Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, d'expression positive du CD22, avec chromosome Philadelphie négatif (Ph^-) ou Ph⁺.

L'expression du CD22 a été évaluée selon une méthode de cytométrie de flux sur aspirâts de moelle osseuse. Chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié, un échantillon de sang périphérique a été analysé. À défaut, l'expression du CD22 a été évaluée à l'aide de l'immunohistochimie chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié et dont le taux de blastes circulants était insuffisant.

Au cours de l'étude clinique, certains tests locaux avaient une sensibilité inférieure à celle des tests du laboratoire central. Par conséquent, seuls les tests validés, disposant d'une sensibilité élevée avérée, doivent être utilisés.

Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥ 5 % et avoir reçu 1 ou

2 chimiothérapies d'induction préalables pour le traitement de la LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B avec Ph⁺ devaient avoir connu un échec de traitement avec au moins 1 ITK de seconde ou troisième génération et une chimiothérapie standard. Le tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) présente le schéma posologique utilisé pour traiter les patients.

Les co-critères d'évaluation primaires étaient la RC/RCh, évalués en aveugle par un comité d'évaluation indépendant (Endpoint Adjudication Committee), et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la négativité de la maladie résiduelle (MRD), la durée de la rémission (DR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). L'analyse principale de la RC/RCh et de la négativité de la MRD a été effectuée chez les 218 premiers patients randomisés et l'analyse de la SG, de la SSP, de la DR, et du taux de GCSH a été effectuée sur l'ensemble des 326 patients randomisés.

Parmi les 326 patients randomisés (population ITT), 215 (66 %) avaient préalablement reçu 1 schéma thérapeutique et 108 (33 %) avaient préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques pour la LAL. L'âge médian était de 47 ans (intervalle : 18 - 79 ans), 206 (63 %) patients avaient présenté une durée de première rémission < 12 mois, et 55 (17 %) patients avaient fait l'objet d'une GCSH avant de recevoir BESPONSA ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Dans l'ensemble, les 2 groupes de traitement étaient équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales. Au total, 276 (85 %) patients présentaient une LAL Ph^-. Parmi les 49 (15 %) patients qui présentaient uneLAL Ph⁺, 4 patients n'avaient pas reçu d'ITK préalable, 28 patients avaient reçu 1 ITK préalable et 17 patients avaient reçu 2 ITK préalables. Dasatinib a été l'ITK le plus administré (42 patients) devant l'imatinib (24 patients).

Les caractéristiques initiales étaient similaires chez les 218 premiers patients randomisés.

Sur les 326 patients (population ITT), 253 patients avaient une expression du CD22 évaluée aussi bien par le laboratoire local que le laboratoire central. Selon les tests du laboratoire central et local, 231/253 (91,3 %) patients et 130/253 (51,4 %) patients, respectivement, avaient ≥ 70 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion.

Le tableau 6 présente les résultats d'efficacité issus de cette étude.

Tableau 6. Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; AraC = cytarabine ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; EAC = comité d'adjudication du critère d'évaluation ; FLAG = fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF ; HIDAC = cytarabine à doses élevées ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; ITT = intention de traiter ; MRD = maladie résiduelle minimale ; MXN = mitoxantrone ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.

^a La RC, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l et NAN ≥ 1 × 10⁹/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire . ^b La RCh, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes < 100 × 10⁹/l et/ou NAN < 1 × 10⁹/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .

^c  Une négativité de la MRD a été définie par une cytométrie en flux sur la base des cellules leucémiques comprenant < 1 × 10^-4 (< 0,01 %) de cellules nucléées de la moelle osseuse.

^d  Le taux était défini par le nombre de patients ayant atteint une négativité de la MRD divisé par le nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh selon l'EAC.

^e  La SSP était définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective, récidive après RC/RCh, arrêt du traitement en raison d'une détérioration globale de l'état de santé), et début d'un nouveau traitement d'induction ou d'une GCSH post-traitement sans atteinte d'une RC/RCh.

^f  Selon la définition standard de la SSP, définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective et récidive après RC/RCh), le RR était de 0,568 (valeur de p bilatérale = 0,0002) et la SSP médiane était de 5,6 mois et de 3,7 mois dans les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement.

^g  La durée de la rémission était définie par l'intervalle de temps écoulé depuis la première réponse de RCa ou de RChb selon l'évaluation de l'investigateur jusqu'à la date de survenue d'un événement de SSP ou jusqu'à la date de censure si aucun événement de SSP n'a été documenté. L'analyse reposait sur la population en intention de traiter (ITT), les patients ne présentant pas de rémission se voyant attribuer une durée nulle et constituant un événement.

Parmi les 218 premiers patients randomisés, 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC ont obtenu une RC/RCh lors des Cycles 1 et 2, respectivement, dans le groupe BESPONSA. Aucun autre patient n'a obtenu une RC/RCh après le Cycle 3 dans le groupe

BESPONSA.

Les résultats négatifs de RC/RCh et de MRD obtenus chez les 218 premiers patients randomisés ont été en adéquation avec ceux observés chez l'ensemble des 326 patients randomisés.

Parmi les 326 patients randomisés, la probabilité de survie à 24 mois était de 22,8 % dans le groupe BESPONSA et de 10 % dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur.

Au total, 79/164 (48,2 %) patients du bras BESPONSA et 36/162 (22,2 %) patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur ont fait l'objet d'une GCSH de suivi. 70 patients et 18 patients les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement, ont directement bénéficié d'une GCSH. Parmi ces patients qui ont directement bénéficié d'une GCSH, la durée médiane a été de 4,8 semaines (intervalle : 1 - 19 semaines) entre la dose finale d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH. Une amélioration de la SG pour le bras BESPONSA versus bras chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée chez les patients qui ont fait l'objet d'une GCSH. Bien qu'il y ait eu une fréquence plus élevée de décès précoces post-GCSH (au Jour 100) dans le bras BESPONSA, un bénéfice en matière de survie tardive a été mis en évidence pour BESPONSA. Chez les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi, la SG médiane était de 11,9 mois (IC à 95 % : 9,2 ; 20,6) pour BESPONSA versus 19,8 mois (IC à 95 % : 14,6 ; 26,7) pour la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au 24^e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5) versus 35,5 % (IC à 95 % : 20,1 ; 51,3) pour BESPONSA et la chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. De plus, au 24^e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5) pour les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi versus 8,0 % (IC à 95 % : 3,3 ; 15,3) pour les patients n'ayant pas fait l'objet d'une GCSH de suivi dans le bras BESPONSA.

Une amélioration de la SG pour BESPONSA versus la chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée pour tous les facteurs de stratification, notamment : la durée de première rémission ≥ 12 mois, le statut de rattrapage 1 et l'âge lors de la randomisation < 55 ans. Pour les patients présentant d'autres facteurs pronostiques (Ph^-, aucune GCSH antérieure, ≥ 90 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion, aucun blaste périphérique à l'inclusion, et taux d'hémoglobine à l'inclusion ≥ 10 g/dl, d'après les analyses exploratoires), une tendance à l'amélioration de la SG avec BESPONSA a été observée. Les patients présentant des réarrangements du gène de la leucémie de lignée mixte (MLL), y compris la t (4;11), qui présentaient généralement une expression du CD22 diminuée avant le traitement, ont présenté une aggravation de la SG suite à l'administration du traitement par BESPONSA ou par la chimiothérapie au choix de l'investigateur.

En ce qui concerne les résultats rapportés par les patients, la majorité des scores concernant l'évaluation des symptômes de la maladie et de qualité de vie étaient plus favorables aux patients du bras BESPONSA qu'aux patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les résultats rapportés par les patients, mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30), ont été significativement améliorés pour BESPONSA d'après les scores moyens estimés après l'inclusion (BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) et ce au niveau du fonctionnement sur le plan professionnel (64,7 versus 53,4 ; légère amélioration), de la fonction physique (75,0 versus 68,1 ; légère amélioration), du fonctionnement social (68,1 versus 59,8 ; amélioration moyenne) et de la perte d'appétit (17,6 versus 26,3 ; légère amélioration), comparativement au bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Une tendance plus favorable aux patients du bras BESPONSA (légère amélioration) a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion (BESPONSA et choix de l'investigateur, respectivement) tant au niveau de l'état de santé global/la Qualité de Vie (QdV) (62,1 versus 57,8) que des groupes de fonctionnement que sont le fonctionnement cognitif (85,3 versus 82,5), la dyspnée (14,7 versus 19,4), la diarrhée (5,9 versus 8,9), la fatigue (35,0 versus 39,4). Une tendance plus favorable aux patients du bras BESPONSA a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion à l'aide du questionnaire européen de qualité de vie selon 5 dimensions (EQ-5D) (BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) pour l'indice EQ-5D (0,80 versus 0,76 ; différence minimalement importante pour le cancer = 0,06).

Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques ou plus dans le cadre de l'Étude 2 portant sur la LAL

La sécurité et l'efficacité de BESPONSA ont été évaluées au cours d'une étude de phase I/II multicentrique, en ouvert, monobras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.

Parmi les 93 patients sélectionnés, 72 patients ont été inclus dans l'étude et traités par BESPONSA.

Leur âge médian était 45 ans (intervalle : 20 - 79 ans) ; 76,4 % étaient en second rattrapage ou plus ; 31,9 % avaient reçu une GCSH au préalable et 22,2 % étaient Ph⁺. Les causes les plus fréquentes ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient : progression de la maladie/rechute (30 [41,7 %)], maladie résistante (4 [5,6 %]) ; GCSH (18 [25,0 %]) et effets indésirables (13 [18,1 %]).

Au cours de la phase I de l'étude, 37 patients ont reçu BESPONSA à une dose totale de 1,2 mg/m² (N = 3), 1,6 mg/m² (N = 12) ou 1,8 mg/m² (N = 22). La dose de BESPONSA recommandée a été définie comme étant de 1,8 mg/m²/cycle administrée de façon fractionnée au cours d'un cycle de 28 jours via une dose de 0,8 mg/m² au Jour 1 et de 0,5 mg/m² aux Jours 8 et 15, avec réduction de la posologie après obtention d'une RC/RCh.

Au cours de la Phase II de l'étude, les patients ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL et les patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph⁺, devaient avoir rencontré un échec du traitement avec au moins 1 ITK. Parmi les 9 patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph⁺, 1 patient avait reçu 1 ITK préalable et 1 patient n'avait reçu aucun ITK préalable. Le tableau 7 présente les résultats d'efficacité issus de cette étude.

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD = maladie résiduelle minimale ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression. ^{a,b, c, d, e, f} Pour les définitions , voir Tableau 6 (à l'exception du fait que RC/RCh n'étaient pas déterminées selon l'EAC pendant l'étude 2).

Au cours de la Phase II de l'étude, 8/35 (22,9 %) patients ont fait l'objet d'une GCSH de suivi.

Population pédiatrique

L'étude ITCC-059 a été réalisée conformément au plan d'investigation pédiatrique approuvé (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'étude ITCC-059 était une étude de phase I/II multicentrique, à bras unique, en ouvert, menée chez 53 patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an et < 18 ans, présentant une LAL à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire, afin d'identifier une dose recommandée pour la phase II (phase I) et d'évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance de la dose de BESPONSA sélectionnée en tant qu'agent de monothérapie (phase II). L'étude a également évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de BESPONSA en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans la cohorte de phase I (N = 25), deux niveaux de dose ont été examinés (dose initiale de 1,4 mg/m² par cycle et dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle). Dans la cohorte de phase II (N = 28), les patients ont été traités à la dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle (0,8 mg/m² au Jour 1, 0,5 mg/m² aux Jours 8 et 15), suivie d'une diminution de la dose à 1,5 mg/m² par cycle pour les patients en rémission.

Dans les deux cohortes, les patients ont reçu une médiane de 2 cycles de traitement (intervalle : 1 à 4 cycles). Dans la cohorte de phase I, l'âge médian était de 11 ans (intervalle : 1 - 16 ans), et 52 % des patients présentaient une LAL à précurseurs B en deuxième rechute ou plus. Dans la cohorte de phase II, l'âge médian était de 7,5 ans (intervalle : 1 - 17 ans) et 57 % des patients présentaient une LAL à précurseurs B en deuxième rechute ou plus.

L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse objective (TRO), défini comme le taux de patients présentant une RC+RCp+RCh. Dans la cohorte de phase I, 20/25 (80 %) patients ont présenté une RC, le TRO était de 80 % (IC à 95 % : 59,3 - 93,2) et la durée de réponse (DDR) médiane était de 8,0 mois (IC à 95 % : 3,9 - 13,9). Dans la cohorte de phase II, 18/28 (64 %) patients ont présenté une

RC, le TRO était de 79 % (IC à 95 % : 59,0 - 91,7) et la DDR était de 7,6 mois (IC à 95 % : 3,3 - NE).

Dans la cohorte de phase I, 8/25 patients (32 %) et 18/28 patients (64 %) dans la cohorte de phase II ont reçu une GCSH en suivi de traitement.

Chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire traités par l'inotuzumab ozogamicine à la dose initiale recommandée de 1,8 mg/m²/cycle (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une exposition à l'état d'équilibre a été atteinte avant de démarrer le Cycle 4. La concentration sérique maximale (C_max) moyenne d'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml (362). L'aire sous la courbe (ASC) concentration/temps totale simulée moyenne par cycle à l'état d'équilibre était de 100 microgrammesŸh/ml (32,9).

Distribution

In vitro, la liaison du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97 %. In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez l'être humain, le volume de distribution total d'inotuzumab ozogamicine était d'environ 12 l.

Biotransformation

In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide était principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'être humain, les concentrations de N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide étaient généralement inférieures à la limite de quantification (50 pg/ml), mais des concentrations sporadiques mesurables de calichéamicine non conjuguée allant jusqu'à 276 pg/ml ont été observées chez certains patients.

Élimination

La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine était convenablement caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec une composante de clairance linéaire et temps-dépendante. Chez 234 patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0,0333 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale (t_½) à la fin du Cycle 4 était d'environ 12,3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine d'un facteur 5,3 a été observée entre les Cycles 1 et 4.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, il a été démontré que la surface corporelle affectait de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine est administrée en fonction de la surface corporelle (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Données pharmacocinétiques dans des groupes spécifiques de sujets ou de patients

Âge, origine ethnique et sexe

D'après une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'affectaient pas de façon significative la distribution de l'inotuzumab ozogamicine.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) de catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤ LSN et taux d'ASAT > LSN ; N = 133) ou B2 (taux de bilirubine totale > 1,0 - 1,5 × LSN et taux quelconque d'ASAT ; N = 17) s'est avérée similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale/ASAT ≤ LSN ; N = 611) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez 3 patients atteints d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie C (taux de bilirubine totale > 1,5 - 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT) et chez 1 patient atteint d'insuffisance hépatique définie par le NCI ODWG comme étant de catégorie D (taux de bilirubine totale > 3 × LSN et taux quelconque d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas être diminuée.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

D'après une analyse pharmacocinétique de population réalisée auprès de 765 patients, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Cl_cr

60 - 89 ml/min ; N = 237), une insuffisance rénale modérée (Cl_cr 30 - 59 ml/min ; N = 122) ou une insuffisance rénale sévère (Cl_cr 15 - 29 ml/min ; N = 4) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Cl_cr ≥ 90 ml/min ; N = 402) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'inotuzumab ozogamicine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

À la dose recommandée pour les adultes, l'exposition médiane chez les patients pédiatriques présentant une LAL (âgés de ≥ 1 an et < 18 ans) était 25 % plus élevée que chez les adultes. La pertinence clinique de cette exposition accrue n'est pas connue.

Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a suggéré une corrélation entre l'augmentation des concentrations sériques d'inotuzumab ozogamicine et l'allongement des intervalles QTc chez les patients présentant une LAL ou un lymphone non hodgkinien (LNH). La médiane (limite supérieure de l'IC à 95 %) de variation de l'intervalle QTcF à une concentration C_max suprathérapeutique était de 3,87 msec (7,54 msec).

Au cours d'une étude clinique randomisée menée chez des patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire (Étude 1), des augmentations maximales des intervalles QTcF de ≥ 30 msec et ≥ 60 msec par rapport aux valeurs initiales ont été mesurées chez 30/162 (19 %) patients et 4/162 (3 %) patients dans le groupe respectif inotuzumab ozogamicine, versus 18/124 (15 %) patients et

3/124 (2 %) patients dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement. Des augmentations des intervalles QTcF de > 450 msec et > 500 msec ont été observées chez 26/162 (16 %) patients et zéro patient du groupe inotuzumab ozogamicine, versus 12/124 (10 %) patients et 1/124 (1 %) patient du groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement (voir rubrique Effets indésirables).

BESPONSA a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent ressentir une fatigue pouvant survenir au cours du traitement par BESPONSA (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Toxicité en administration répétée

Chez l'animal, les organes cibles primaires comprenaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes avec les modifications hématologiques associées, les reins, et le système nerveux. Les autres modifications observées comprenaient des effets sur les organes reproducteurs masculins et féminins (voir ci-dessous) et des lésions hépatiques néoplasiques et prénéoplasiques (voir ci-dessous). La plupart des effets se sont avérés réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence des résultats irréversibles observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.

Génotoxicité

L'inotuzumab ozogamicine s'est révélée clastogène in vivo dans la moelle osseuse des souris mâles. Ceci est cohérent avec l'induction connue d'une rupture de brins d'ADN par la calichéamicine. Le Nacétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide (l'agent cytotoxique libéré par l'inotuzumab ozogamicine) a montré un pouvoir mutagène au cours d'un test in vitro de mutation réverse sur les bactéries (test d'Ames).

Potentiel de carcinogénicité

Aucune étude formelle de carcinogénicité portant sur l'inotuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au cours des études de toxicité, des rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, une altération hépatocellulaire et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC à la fin de la période d'administration s'étendant sur 26 semaines. La pertinence de ces résultats observés chez les animaux pour l'homme est incertaine.

Toxicité sur la reproduction

L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rats femelles à une dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et au cours de la première semaine de gestation a entraîné une toxicité embryo-fœtale, y compris une augmentation des résorptions et une diminution du nombre des embryons viables. La dose maternotoxique (environ 2,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entraîné un retard de croissance fœtale, ainsi qu'une réduction du poids fœtal et des retards d'ossification du squelette. Un léger retard de croissance intra-utérine s'est également produit chez le rat à environ 0,4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

L'inotuzumab ozogamicine est considérée comme susceptible d'altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les hommes et les femmes sur la base des résultats non cliniques (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Au cours des études de toxicité en doses répétées menées chez les rats et les singes, les résultats relatifs à la reproduction chez les femelles montraient une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets sur les organes reproducteurs féminins chez les rats et les singes s'élevait à environ 2,2 et 3,1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Au cours des études de toxicité en doses répétées chez les rats, les résultats relatifs à la reproduction chez les mâles ont montré une dégénérescence testiculaire, associée à une hypospermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été identifiée pour les effets sur les organes reproducteurs masculins, ayant été observés à environ 0,3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.

Instructions concernant la reconstitution, la dilution et l'administration

Utiliser une technique aseptique appropriée lors des procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine (dont la densité est de 1,02 g/ml à 20 °C) est sensible à la lumière et doit être protégée des rayons ultraviolets au cours de la reconstitution, de la dilution et de l'administration du traitement.

Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être ≤ 8 heures, avec ≤ 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

Reconstitution

• Calculer la dose (en mg) et le nombre de flacons de BESPONSA nécessaires.
• Reconstituer chaque flacon de 1 mg à l'aide de 4 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une solution à usage unique de 0,25 mg/ml de BESPONSA.
• Remuer doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.
• Inspecter visuellement la solution reconstituée en vue de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement trouble, incolore et essentiellement exempte de particules visibles. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou d'une coloration anormale.
• BESPONSA ne contient aucun conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 4 heures au maximum. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

Dilution

• Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue. À conserver à l'abri de la lumière. Toute solution reconstituée non utilisée doit être jetée.
• Ajouter la solution reconstituée dans un récipient pour perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), jusqu'à l'obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale doit être comprise entre 0,01 et 0,1 mg/ml. À conserver à l'abri de la lumière. Il est recommandé d'utiliser un récipient pour perfusion constitué de polychlorure de vinyle (PVC) (avec di-2-éthylhexylphtalate [DEHP] ou sans DEHP), de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou d'éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• Retourner doucement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer.
• La solution diluée doit être utilisée immédiatement, conservée à température ambiante (entre

20 °C et 25 °C) ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Le délai maximal entre la reconstitution et la fin de l'administration doit être ≤ 8 heures, avec ≤ 4 heures entre la reconstitution et la dilution. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.

Administration

• Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il faut la laisser revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant environ 1 heure avant de l'administrer.
• Il n'est pas nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Néanmoins, si la solution diluée doit subir une filtration, l'utilisation de filtres à base de polyéthersulfone (PES), de polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou de polysulfone hydrophile (HPS) est recommandée. Ne pas utiliser de filtres composés de nylon ou d'un mélange d'esters de cellulose (MCE).
• Conserver la poche intraveineuse à l'abri de la lumière à l'aide d'un revêtement bloquant le passage de la lumière ultraviolette (c.-à-d., poches de couleur ambrée, marron foncé ou verte, ou feuille d'aluminium) au cours de la perfusion. Il n'est pas nécessaire de conserver la tubulure de perfusion à l'abri de la lumière.
• Perfuser la solution diluée pendant 1 heure à un débit de 50 ml/h à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). À conserver à l'abri de la lumière. L'utilisation de tubulures de perfusion constituées de PVC (avec ou sans DEHP), de polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou de polybutadiène est recommandée.

Ne pas mélanger ou administrer BESPONSA en perfusion avec d'autres médicaments.

Le tableau 8 présente les durées et conditions de conservation relatives à la reconstitution, la dilution et l'administration de BESPONSA.

^a Avec ≤ 4 heures entre la reconstitution et la dilution.

Élimination

BESPONSA est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Poudre lyophilisée, de couleur blanche à blanc cassé, sous forme libre ou agglomérée.

Flacon en verre de type I, de couleur ambre, muni d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, d'une bague de sertissage et d'une capsule Flipp-off contenant 1 mg de poudre.

Chaque boîte contient 1 flacon.

Chaque flacon contient 1 mg d'inotuzumab ozogamicine.

Après reconstitution (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation), 1 ml de solution contient 0,25 mg d'inotuzumab ozogamicine.

L'inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps monoclonal IgG4 kappa humanisé recombinant dirigé contre le CD22 (produit par des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant) qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Saccharose

Polysorbate 80

Chlorure de sodium Trométhamine